真实生物出席生物医药创新者峰会，以全新非喜树碱类毒素应对ADC耐药挑战

近日，NDC2026第十一届成都生物医药创新者峰会顺利举行。本次大会汇聚了生物医药领域的专家学者及行业代表，共同探讨生物医药行业的前沿研发成果和热点话题。真实生物总裁党群博士受邀出席，进行了《应用AIDD针对DXD-ADC耐药设计的新一代非喜树碱TOPO1抑制剂》主题分享，展示了公司新型TOPO1抑制剂平台在破解现有肿瘤耐药难题方面的探索。

聚焦ADC耐药难题，新一代非喜树碱TOPO1抑制剂平台

当前ADC类药物正快速成为肿瘤治疗的基石，并重塑整个抗肿瘤市场的格局。而在ADC的诸多有效载荷中，TOPO1抑制剂是临床上应用最为广泛的毒素类型之一。然而，随着以伊立替康为代表的喜树碱类药物的广泛应用，耐药的出现成为不可避免的挑战。

其中，与毒素直接相关的耐药因素主要包括两方面：一是外排泵机制，很多ADC毒素是BCRP的底物，主动外排增多成为导致ADC耐药的主要原因之一；二是靶点突变，临床使用TOPO1毒素ADC药物治疗后，部分患者检测出靶点突变相关的耐药现象。这些因素共同导致许多肿瘤患者在接受现有疗法后出现疾病进展。面对这一临床未被满足的迫切需求，真实生物侧重于具有全新结构、能够应对现有TOPO1抑制剂耐药肿瘤的创新药物的研发。

据党群博士介绍，真实生物利用AIDD（人工智能药物发现与设计）技术，通过改变母核结构，成功发现了一系列全新结构的新型TOPO1抑制剂分子。它们对野生型和突变型TOPO1均保持了高活性。同时，优化后的分子有效克服了喜树碱类毒素易被外排泵识别的问题，使药物在细胞内的驻留更具优势。

真实生物基于这一平台发现的PCC分子ZSSW-136，在临床前研究中，ZSSW-136在多种肿瘤细胞系中观察到抑制活性，可以在纳摩尔浓度下有效抑制数十种癌细胞。在多个患者来源的伊立替康耐药肿瘤类器官实验中，ZSSW-136显示出比伊立替康高400倍的抑制活性。更重要的是，ZSSW-136在伊立替康耐药肿瘤PDX动物模型上可以抑制肿瘤的生长。

在安全性方面，伊立替康的骨髓抑制是其常见且需重视的副作用之一，临床前研究显示，ZSSW-136相比喜树碱类分子，对正常细胞具有更高的安全性特征。

目前，ZSSW-136的IND准备研究正在进行，其为应对传统喜树碱类药物引致的耐药难题提供了新的选择，有望应用于各种XDC（ADC、PDC、SMDC等）偶联药物项目中，为研发对现有ADC耐药肿瘤有效的新型ADC提供了新机会。

多元创新平台，拓展肿瘤治疗边界

在聚焦全新非喜树碱类毒素之外，真实生物依托多年积淀的药物研发实力，构建了多元化的创新药物研发平台。当前，公司依托自有的抗体平台与多肽药物高通量筛选平台，同步推进多肽核素偶联药物（PRC）与抗体偶联药物（ADC）的管线布局，瞄准肿瘤领域尚未有药物问世的创新靶点，致力于为未被满足的临床需求提供全新解决方案。

据真实生物高级副总裁兼深圳总经理郭昌月博士介绍，在PRC领域，真实生物聚焦GRPR靶点。过往研究显示，GRPR在正常组织中表达水平较低且分布局限，但在包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、部分胃肠道肿瘤，以及神经母细胞瘤的多种人类实体瘤中呈现高表达，并可能参与促进肿瘤生长与进展，因此成为极具潜力的治疗靶点。

针对晚期、转移性、无法手术的肿瘤和去势抵抗性前列腺癌等适应症开展研发。这类患者传统治疗手段效果有限，预后较差，临床亟需更有效的治疗选择。PRC通过将放射性核素精准递送至肿瘤部位，实现对病灶的高效杀伤，同时减少对正常组织的损伤，为患者提供了全新的治疗可能。

目前真实生物在这一领域已取得重要进展，候选药物ZS-2004在动物试验中观察到优异的药效与安全性数据，目前正在进行临床前研究。

郭昌月博士表示，在ADC研发方面，真实生物布局了靶向PSMA的双有效载荷ADC管线。PSMA是一种经过验证的抗原，具有高肿瘤特异性、有限的正常组织表达和高效的内化能力。基于这一靶点的特性，真实生物设计了具有创新机制的双有效载荷ADC。

通过将两种不同作用机制的毒素精准递送至肿瘤细胞，这一设计旨在同时杀伤处于不同的细胞周期的肿瘤细胞，并兼顾抗原高表达与低表达亚群，从而应对肿瘤异质性带来的治疗挑战。双载荷策略旨在从源头上提高药效，同时延缓或克服单一通路耐药风险，为临床治疗提供更有效、更持久的应答。两种作用机制的协同，也可望提升治疗指数与安全窗口。

真实生物基于这一策略开发的候选药物ZS-1005，在前列腺癌等小鼠模型中展现出优异的肿瘤生长抑制能力与良好的安全性特征。

从应对ADC耐药的全新非喜树碱类毒素，到以ADC、PRC为核心的多元化偶联药物及创新平台的全面布局，真实生物始终坚持以临床价值为导向，聚焦未被满足的医疗需求。未来，公司将持续推进创新药物研发，加速在研管线的临床转化，为全球患者带来更多治疗选择。